Τα κορτικοστεροειδή στην οξεία κάκωση του κεντρικού νευρικού συστήματος

---

Γιώργος Καζάκος κτηνίατρος, PhD, Ειρήνη Σαρπεκίδου κτηνίατρος

Κλινική Ζώων Συντροφιάς, Τμήμα Κτηνιατρικής, Α.Π.Θ., Θεσσαλονίκη

 

Η οξεία κάκωση του κεντρικού νευρικού συστήματος, τόσο εκείνη του νωτιαίου μυελού όσο και του εγκεφάλου, μπορεί να προκαλέσει μόνιμη βλάβη στα δύο όργανα. Παρά τη θεωρητική ωφέλεια και την επί σειρά ετών χρήση των κορτικοστεροειδών στην αντιμετώπισή της, τεκμηριωμένο και κλινικά σημαντικό όφελος από αυτά δεν έχει προκύψει μέχρι τώρα, για αυτό και η χρήση τους έχει αμφισβητηθεί (Alderson & Roberts 1997).

Νωτιαίος μυελός

Η κάκωση του νωτιαίου μυελού προκαλείται από τραύμα σε αυτόν με συνέπεια τη θλάση, τη συμπίεση, τη ρήξη και τη διάταση του ιδίου ή του αγγειακού υποστρώματός του. Μέσα σε λεπτά από την αρχική πρωτογενή κάκωση προκαλείται μια αλληλουχία μεταβολών, η οποία ολοκληρώνεται σε λίγες ημέρες και προκαλεί δευτερογενή κάκωση (Tator & Fehlings 1991, Olby 1999, Dumont et al. 2001, Hall & Springer 2004, Olby 2010, Park et al. 2012). Η τελευταία χαρακτηρίζεται από ισχαιμία, κυτταρικό οίδημα, διαταραχή στη συγκέντρωση των νευροδιαβιβαστών, αλλά και αύξηση εκείνης των μεσολαβητών φλεγμονής, όπως είναι τα προστανοειδή, το οξείδιο του αζώτου κ.ά., και τελικά νέκρωση και απόπτωση των νευρικών κυττάρων. Η ισχαιμία, η φλεγμονή και η αιμορραγία προκαλούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών οξυγόνου και οι τελευταίες υπεροξείδωση των λιπαρών οξέων στις κυτταρικές μεμβράνες, συμβάλλοντας έτσι στο θάνατο των νευρικών κυττάρων (Tator & Fehlings 1991, Olby 1999, Dumont et al. 2001, Hall & Springer 2004, Olby 2010, Park et al. 2012).

Πειραματικά δεδομένα
Τα κορτικοστεροειδή θωρήθηκε πως παρέχουν προστασία στον τραυματισμένο νωτιαίο μυελό, τόσο μέσω της δράσης τους στις εξελισσόμενες κατά τη διάρκεια της δευτερογενούς κάκωσης φλεγμονή και ισχαιμία, όσο και με άλλη δράση μη σχετιζόμενη με αυτήν (Braughler & Hall 1983a, Hall et al. 1984, Hall 1992, Hall & Springer 2004).

  Πειραματικές μελέτες σε γάτες έδειξαν πως χορήγηση πολύ μεγάλης -κατά πολύ μεγαλύτερης της αντιφλεγμονώδους- δόσης νατριούχου σουκινινκής μεθυλοπρεδνιζολόνης (ΝΣΜ) για 48 ώρες περιόρισαν την ισχαιμία, την υπεροξείδωση των λιπιδίων, την ενδοκυτταρική συσσώρευση ασβεστίου, τη δημιουργία προστανοειδών και την αποδόμηση των νευρικών ινών (Braughler & Hall 1983a, Hall et al. 1984, Hall 1992, Hall & Springer 2004). Επίσης, βελτιώθηκε η ροή του αίματος στην περιοχή της κάκωσης, περιορίστηκε ο σχηματισμός ελεύθερων ριζών οξυγόνου και τελικά υπήρξε και βελτιωμένη νευρολογικά εξέλιξη της βλάβης και περιορισμός της απώλειας νευρικού ιστού στις ιστολογικές εξετάσεις (Braughler & Hall 1983, Hall et al. 1984, Braughler et al. 1987, Hall 1992, Hall & Springer 2004).

  Ένα άλλο κορτικοστεροειδές, η δεξαμεθαζόνη, με πολλαπλάσια αντιφλεγμονώδη ισχύ συγκριτικά με αυτήν της μεθυλοπρεδνιζολόνης, αλλά και μεγαλύτερη συνάφεια με τους υποδοχείς των κορτικοστεροειδών, δεν έδειξε να πλεονεκτεί χορηγούμενη μετά από τραύμα στο νωτιαίο μυελό σε επίμυς, καθώς η δεύτερη είχε πιο ενεργό αντιοξειδωτικό ρόλο (Hoerlein et al. 1983, Bracken et al. 1984, Faden et al. 1984, Braughler 1985, Braughler & Hall 1985, Arias 1987, Hall & Springer 2004, Schimmer & Parker 2006).

  Πειραματικά δεδομένα από το σκύλο δεν υπάρχουν αρκετά. Σε μια μελέτη κάκωσης του νωτιαίου μυελού η χορήγηση μεθυλοπρεδνιζολόνης δεν βελτίωσε την έκβαση (Coates et al. 1995). Σε άλλη πειραματική μελέτη πρόκλησης κάκωσης του νωτιαίου μυαλού σε σκύλους, η χορήγηση πολύ μεγάλης δόσης μεθυλοπρεδνιζολόνης μαζί με χειρουργική αποσυμπίεση του νωτιαίου μυελού οδήγησε σε ελαφρώς καλύτερη νευρολογική έκβαση από τη χειρουργική αποσυμπίεση μόνο, όμως αυτή η διαφορά ήταν στατιστικώς μη σημαντική (Rabinowitz et al. 2008). Επιπλέον, σε άλλες μελέτες παρατηρήθηκε αύξηση της απώλειας νευρικών κυττάρων μετά τη χορήγηση κορτικοστεροειδών σε τραύμα του νευρικού ιστού, ίσως λόγω αυξημένης οξειδωτικής βλάβης συνεπεία της καταστολής της φωσφολιπάσης Α2 της κυτταρικής μεμβράνης και της συσσώρευσης γαλακτικού οξέος στο νωτιαίο μυελό (Braughler & Hall ED 1983a, Braughler & Hall 1983b, Braughler & Hall 1984, Sapolsky 1994, Hall & Springer 2004).

Κλινικά δεδομένα
Η χρήση των κορτικοστεροειδών στην οξεία κάκωση του νωτιαίου στην καθημερινή πράξη τόσο στον άνθρωπο όσο και στα ζώα είναι αμφισβητούμενη. Παρά τις κατά καιρούς αναφορές για μείωση της θνησιμότητας και της νοσηρότητας, και βελτίωση της λειτουργικής αποκατάστασης του νωτιαίου μυελού και της ποιότητας ζωής, αυτές δεν είναι ευρέως αποδεκτές, ενώ επιπλέον αναφέρονται παρενέργειες από τη χρήση τους.

   Άνθρωπος
  Οι τρεις εθνικές αμερικανικές μελέτες της κάκωσης του νωτιαίου μυελού (National American Spinal Cord Injury Study, NASCIS I, II, III) (Bracken et al. 1985, Bracken et al. 1990, Bracken et al. 1997) ανέδειξαν μικρές αλλά ουσιαστικές βελτιώσεις της αισθητικότητας και της κινητικότητας σε ανθρώπους με οξεία κάκωση του νωτιαίου μυελού στους οποίους χορηγήθηκε πολύ μεγάλη δόση ΝΣΜ, εντός 3-8 ωρών από τον τραυματισμό. Με βάση αυτές τις μελέτες οι ασθενείς στους οποίους η ΝΣΜ χορηγούνταν πριν συμπληρωθούν 3 ώρες από τον τραυματισμό συνέχιζαν να την λαμβάνουν για 24 ώρες, ενώ εκείνοι στους οποίους η πρώτη χορήγηση γινόταν μεταξύ 3 και 8 ωρών από το τραύμα συνέχιζαν να την λαμβάνουν για 48 ώρες. Πρέπει να τονιστεί πως δεν προτεινόταν η έναρξη της χορήγησής της μετά το πέρας 8 ωρών από το συμβάν (Bracken et al. 1985, Fehlings 2001, Hall & Springer 2004). Παρά τη μικρή στατιστικώς σημαντική βελτίωση στα αποτελέσματα των μετρήσεων της αισθητικής και της κινητικής λειτουργίας των ασθενών, όταν εκτιμήθηκε η λειτουργική αυτονομία τους δεν φάνηκε κάποια στατιστικώς σημαντική διαφορά από εκείνους που δεν είχαν λάβει την ΝΣΜ (Bracken et al. 1997). Με αυτόν τον τρόπο αντιμετώπισης φάνηκε να συμφωνεί και μία ανασκόπηση στις βάσεις δεδομένων Cohrane, PubMed, EMBASE, παρότι αναφέρει πως δεν αναμένεται επάνοδος στο φυσιολογικό των προσβεβλημένων λειτουργιών (Bracken 2012). Λίγο αργότερα, η Ένωση Αμερικανών Χειρουργών Σπονδυλικής Στήλης στις κατευθυντήριες οδηγίες που εξέδωσε το 2013 ανέφερε πως η ΝΣΚ δεν έχει θέση στη θεραπεία της οξείας κάκωσης του νωτιαίου μυελού. Υπήρξε δηλαδή διάσταση στις απόψεις σχετικά τη χρήση της ΝΣΜ. Τα αποτελέσματα των ερευνών για τη χρήση της μεθυλοπρεδνιζολόνης έχουν τρεις κύριες αδυναμίες. Πρώτον, προκύπτουν από αναδρομική επεξεργασία υποομάδων ασθενών των αρχικών μελετών, δεύτερον υπάρχουν ελλιπή δεδομένα και τέλος η νευρολογική έκβαση αφενός είναι ασαφής δηλαδή προλαμβάνονται ασθενείς με βελτιωμένη την αισθητική λειτουργία μα όχι την κινητική ή με βελτίωση της κινητικής αλλά όχι της αισθητικής λειτουργίας, και αφετέρου σε καμία περίπτωση η νευρολογική βελτίωση δεν είναι λειτουργικά σημαντική (Hurlbert 2013). Έτσι, παρά την ύπαρξη και άλλων προοπτικών κλινικών μελετών για τη χρήση της μεθυλοπρεδνιζολόνης στην αντιμετώπιση της κάκωσης του νωτιαίου μυελού αναγνωρίζεται πως πλεονέκτημα από τη χρήση της σε βάθος χρόνου δεν έχει προκύψει, ενώ αντιθέτως υπάρχει κίνδυνος επιπλοκών από το πεπτικό, κυρίως, σύστημα (Evaniew et al. 2016). Παρόλα αυτά, η Ένωση Χειρουργών Σπονδυλικής Στήλης αναγνωρίζοντας την καθόλου ισχυρή τεκμηρίωση υποστηρίζει τη χορήγηση μεθυλοπρεδνιζολόνης αν αυτή ξεκινήσει μέχρι 8 ώρες από το τραύμα, χωρίς όμως να την προτείνει ως κατευθυντήρια οδηγία (Fehlings 2017). Αντίθετα, στην πιο πρόσφατη (2017) 10η έκδοση του βιβλίου σπουδαστή στο προχωρημένο τραύμα (ATLS) του Αμερικανικού Κολλεγίου Χειρουργών αναφέρεται ρητά πως τα κορτικοστεροειδή δεν έχουν θέση στην αντιμετώπιση της κάκωσης του νωτιαίου μυελού (ATLS, Student Book 2017 p. 144).

  Ζώα συντροφιάς
  Οι δημοσιευμένες μελέτες για το σκύλο και τη γάτα οι σχετικές με την οξεία κάκωση του νωτιαίου μυελού είναι λίγες και σχετίζονται κυρίως με προβολή μεσοσπονδύλιου δίσκου (ΜΔ) και πιθανά οφέλη ή/και επιπλοκές από τη χρήση των κορτικοστεροειδών μαζί με άλλες θεραπείες της συγκεκριμένης παθολογικής κατάστασης, όπως για παράδειγμα τη χειρουργική αποσυμπίεση. Σε γενικές γραμμές, η βελτίωση της νευρολογικής εικόνας είναι αμφίβολη και επιπλέον αναφέρονται παρενέργειες από τη χρήση κορτικοστεροειδών, όπως είναι η διάτρηση του παχέος εντέρου και τα έλκη του γαστρικού βλεννογόνου (Henderson & Webster 2006). Έτσι, σε δύο αναδρομικές μελέτες δεν παρατηρήθηκε ούτε καλύτερη κινητική αποκατάσταση ούτε γρηγορότερη στα ζώα που έλαβαν κάποιας μορφής στεροειδή περιεγχειρητικά, συγκριτικά με εκείνα που δεν έλαβαν (Davis & Brown 2002, Ruddle et al. 2006).

  Σε άλλη αναδρομική έρευνα σε σκύλους με κάκωση του νωτιαίου μυελού με χειρουργική αντιμετώπιση του αιτίου, η χορήγηση σουκινικής νατριούχου πρεδνιζολόνης προκάλεσε υψηλά ποσοστά επιπλοκών, όπως διάρροια, αιματοχεζία, μέλαινα, έμετο και αιματέμεση, σε διάφορους συνδυασμούς. Οι συγγραφείς όμως αναφέρουν πως η αντιμετώπιση ήταν επιτυχής και μάλιστα χωρίς παράταση του χρόνου νοσηλείας των ζώων (Culbert et al. 1998).

  Όταν σε χειρουργικά περιστατικά προβολής ΜΔ χορηγήθηκε δεξαμεθαζόνη ενέσιμη και πρεδνιζολόνη από το στόμα, τότε στο 76% των ζώων παρατηρηθήκαν ενδοσκοπικά διαβρώσεις του γαστρικού βλεννογόνου (Neiger et al. 2000).

  Σκύλοι φυλής Dachshund όταν χειρουργήθηκαν για αποσυμπίεση μετά από προβολή ΜΔ και τους χορηγήθηκε ΝΣΜ εμφάνισαν αυξημένο ποσοστό επιπλοκών, αυξημένο κόστος νοσηλείας και παράταση αυτής και μεγαλύτερη χρήση γαστροπροσταευτικών φαρμάκων, συγκριτικά με σκύλους που τους χορηγήθηκε δεξαμεθαζόνη και πρεδνιζολόνη (Boag et al. 2001).

  Από την άλλη, και σχετικά με τη δεξαμεθαζόνη, σε διαφορετική αναδρομική μελέτη σε σκύλους βρέθηκε πως η χορήγησή της πριν από τη χειρουργική αποσυμπίεση περιστατικών προβολής ΜΔ προκάλεσε την εμφάνιση 3,4 φορές περισσότερων επιπλοκών, από εκείνους τους σκύλους στους οποίους είτε χορηγήθηκε άλλο κορτικοστεροειδές, είτε δε χορηγήθηκε κανένα (Levine et al. 2008). Πιο συγκεκριμένα, αυτές αφορούσαν στο πεπτικό και το ουροποιητικό σύστημα. Να σημειωθεί πως διαφορά στη νευρολογική εικόνα μεταξύ των ομάδων τόσο στο τέλος της νοσηλείας, όσο και στον επανέλεγχο δεν υπήρξε (Levine et al. 2008). Είναι άξιο λόγου το εύρημα αναδρομικής μελέτης σε σκύλους, κατά την οποία η χορήγηση κορτικοστεροειδών ως φαρμακευτική αντιμετώπιση προβολής ΜΔ ήταν επιτυχής (νευρολογική βελτίωση, χωρίς υποτροπή συμπτωμάτων) όταν η προβολή αφορούσε στην αυχενική μοίρα του νωτιαίου μυελού, ενώ όταν αφορούσε στη θωρακοσφυϊκή μοίρα η ποιότητα ζωής δεν βελτιώθηκε, όπως και η έκβαση των περιστατικών (Levine et al. 2007, Levine et al. 2008).

  Η πλειονότητα λοιπόν των δεδομένων για τη θέση των κορτικοστεροειδών στην οξεία κάκωση του νωτιαίου μυελού προέρχονται από τη χρήση τους κατά τη διαχείριση περιστατικών προβολής ΜΔ και σύμφωνα με αυτά δεν υπάρχει ισχυρή ένδειξη χορήγησής τους αναφορικά με τη νευρολογική αποκατάσταση των περιστατικών (Boag et al. 2001, Davis & Brown 2002, Ruddle et al. 2006, Levine et al. 2007).

  Περεταίρω, η χρήση τους συνδέεται με εμφάνιση επιπλοκών από το πεπτικό και το ουροποιητικό σύστημα. Η δεξαμεθαζόνη έχει συνδεθεί με τις περισσότερες δημοσιευμένες από αυτές (Neiger et al. 2000, Boag et al. 2001, Henderson & Webster 2006, Levine et al. 2007, Levine et al. 2008).

  Έτσι, τόσο λόγο της έλλειψης επαρκούς πειραματικής και κλινικής τεκμηρίωσης στα ζώα συντροφιάς, όσο και λόγω της ασθενούς τεκμηρίωσης και ύπαρξης διχογνωμίας στην ιατρική του ανθρώπου δεν μπορεί να υποστηριχθεί η χορήγηση κορτικοστεροειδών στη διαχείριση της οξείας κάκωσης του νωτιαίου μυελού στα ζώα συντροφιάς.

Εγκέφαλος

Η κρανιοεγκεφαλική κάκωση προκαλεί τόσο πρωτογενή όσο και δευτερογενή βλάβη στον εγκέφαλο παρόμοια με εκείνες που προκαλούνται από την οξεία κάκωση του νωτιαίου μυελού. Μία από τις πιο επιβαρυντικές συνέπειες είναι η πρόκληση οιδήματος και η αύξηση της ενδοκράνιας πίεσης. Επειδή τα κορτικοστεροειδή έχουν δράση έναντι του αγγειογενούς οιδήματος των όγκων (Dietrich et al. 2011), είναι αντιφλεγμονώδη και οι έρευνες NASCI’s έδειξαν όφελος από την έγκαιρη χορήγησή τους στην οξεία κάκωση του νωτιαίου μυελού, δοκιμάστηκε η χρήση τους στην κρανιοεκεφαλική κάκωση. Παρά τη θεωρητικά ευεργετική δράσης τους αυτή δεν αποδείχθηκε στην κλινική πράξη (Alderson & Roberts 1997). Αυτό ίσως εν μέρη να οφείλεται στη διαφορετική φύση του προκαλούμενου οιδήματος κατά την κάκωση, δηλαδή κυτταροτοξικό έναντι του αγγειογενούς που προκαλούν οι όγκοι (Unterberg et al. 2004, Werner & Engelhard 2007, Greve & Zink 2009, Donkin & Vink 2010).

  Επιπλέον, στον άνθρωπο αναφέρεται πως η χορήγηση κορτικοστεροειδών εντός των πρώτων 24 ωρών μετά το τραύμα αυξάνει την πιθανότητα να εμφανιστεί μετατραυματική επιληψία (Watson et al. 2004). H χορήγηση κορτικοστεροειδών προκαλεί υπεργλυκαιμία και αντοχή στην ινσουλίνη. Η υπεργλυκαιμία μετά από κρανιοεγκεφαλική κάκωση έχει συνδεθεί με χειρότερη έκβαση στον άνθρωπο και αυξημένη βαρύτητα, ακόμα και αν είναι ιατρογενής, στα ζώα συντροφιάς (Syring et al. 2001, Rostam 2014). Θεωρείται πως ενισχύει τη δευτερογενή βλάβη μέσω παραγωγής μεσολαβητών της νευρικής διέγερσης, παραγωγής γαλακτικού οξέος, μεταβολή του pH και της οσμωτικότητας (Rostam 2014). Οι κατευθυντήριες οδηγίες για την κρανιοεγκεφαλική κάκωση από το 2007 δηλώνουν πως τα κορτικοστεροειδή ούτε την ενδοκράνια πίεση μειώνουν, ούτε τη νευρολογική έκβαση της κάκωσης βελτιώνουν, και επιπροσθέτως μπορεί να έχουν βλαπτικές συνέπιες (Bratton et al. 2007).

  Επιπλέον, η κορτιζόνη βρέθηκε να σχετίζεται με περισσότερους θανάτους στην ομάδα των ασθενών με κρανιοεγκεφαλική κάκωση που την έλαβαν στο πλαίσιο της μελέτης CRASH (Corticosteroid Randomisation After Significant Head Injury) (Roberts et al. 2004). Έτσι, πλέον δεν προτείνεται ως θεραπεία στην καρνιοεγκεφαλική κάκωση στον άνθρωπο (Alderson & Roberts 2005, Bratton et al. 2007). Όμως, παρά τη μη χορήγηση κορτιζόνης σε ασθενείς με κρανιοεγκεφαλική κάκωση, στις περιπτώσεις εκείνες που έχει προκληθεί το σύνδρομο της φλοιοεπινεφριδικής ανεπάρκειας των βαρέως πασχόντων ασθενών, ενδείκνυται η χαμηλή δόση κορτιζόνης (Asehnoune et al. 2014). Το ίδιο και στην περίπτωση που έχει προκληθεί βλάβη, ως συνέπεια του τραύματος στον υποθάλαμο και την υπόφυση, με συνέπεια την ένδεια σε ορμόνες, όπως η θυρεοειδοτρόπος, η επινεφριδιοφλοιοτρόπος, η αγγειοπιεσίνη και η αυξητική (Cohan et al. 2005, Hannon et al. 2013). Αυτή η κατάσταση έχει περιγραφεί και στον σκύλο και χαρακτηριζόταν από υπόταση και υπογλυκαιμία. Αντιμετωπίστηκε με χορήγηση μικρών ποσοτήτων κορτικοστεροειδών (Foley et al. 2009).

  Όμως, στα ζώα συντροφιάς η χορήγηση κορτικοστεροειδών στην κρανιοεγκεφαλική κάκωση δεν έχει μελετηθεί ούτε κλινικά ούτε πειραματικά. Έτσι, λαμβάνοντας υπόψη τις μελέτες στον άνθρωπο και παρά τους όποιους περιορισμούς, δεν προτείνεται η χορήγησή τους στην κρανιοεγκεφαλική κάκωση.

  Εν κατακλείδι, η δράση των κορτικοστεροειδών στα διάφορα συστήματα είναι γνωστή και σημαντική. Όμως, στην κάκωση του κεντρικού νευρικού συστήματος δεδομένα τόσο από έρευνες στον άνθρωπο όσο και στα ζώα συντροφιάς για τη χορήγηση κορτικοστεροειδών είτε απουσιάζουν, είτε είναι αντικρουόμενα. Επιπλέον, τα κορτικοστεροειδή προκαλούν αύξηση της νοσηρότητας στους πληθυσμούς που χρησιμοποιούνται. Έτσι, παρότι δεν υπάρχει επαρκής τεκμηρίωση για καθορισμό κατευθυντήριων οδηγιών δεν μπορεί να προταθεί η χρήση τους.

 

Βιβλιογραφία

• Alderson P, Roberts I (1997) Corticosteroids in acute traumatic brain injury: systematic review of randomised controlled trials. Br Med J 314, 1855–1859.
• Alderson P, Roberts I (2005) Corticosteroids for acute traumatic brain injury (Review). Cochrane Database Syst Rev 25, CD000196.
• Arias MJ (1987) Treatment of experimental spinal cord injury with TRH, naloxone, and dexamethasone. Surg Neurol 28, 335–338.
• Asehnoune K, Seguin P, Allary J, et al. (2014) Hydrocortisone and fludrocortisone for prevention of hospital-acquired pneumonia in patients with severe traumatic brain injury (Corti-TC): a doubleblind, multicentrephase3, randomised placebo-controlled trial. Lancet Respir Med 2, 706–716.
• Boag AK, Otto CM, Drobatz KJ (2001) Complications of methylprednisolone sodium succinate therapy in dachshunds with surgically treated intervertebral disc disease. J Vet Emerg Crit Care 11, 105–110.
• Bracken MB, Collins WF, Freeman DF, et al. (1984) Efficacy of methylprednisolone in acute spinal cord injury. J Am Med Assoc 251, 45–52.
• Bracken MB, Shepard MJ, Collins WF, et al. (1990) A randomized controlled trial of methylprednisolone or naloxone in the treatment of acute spinal cord injury—results of the Second National Acute Spinal Cord Injury Study. N Engl J Med 322, 1405–1411.
• Bracken MB, Shepard MJ, Hellenbrand KG, et al. (1985) Methylprednisolone and neurological function 1 year after spinal cord injury— results of the National Acute Spinal Cord Injury Study. J Neurosurg 63, 704–713.
• Bracken MB, Shepard MJ, Holford R, et al. (1997) Administration of methylprednisolone for 24 or 48 hours or tirilazad mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injury—results of the Third National Acute Spinal Cord Injury randomized controlled trial. J Am Med Assoc 277, 1597–1604.
• Bracken MB (2012). Steroids for acute spinal cord injury (Review). Cochrane Database Syst Rev 18, CD001046.
• Bratton S, Bullock MR, Carney N (2007) Guidelines for the management of severe traumatic brain injury. J Neurotrauma 24, S1–S106.
• Braughler JM, Hall ED, Means ED, et al. (1987) Evaluation of an intensive methylprednisolone sodium succinate dosing regimen in experimental spinal cord injury. J Neurosurg 67,102–105.
• Braughler JM, Hall ED (1984) Effects of multi-Dose methylprednisolone sodium succinate administration on injured cats spinal cord neurofilament degradation and energy metabolism. J Neurosurg 61, 290–295.
• Braughler JM, Hall ED (1985) Current application of “high-dose” steroid therapy for CNS injury. J Neurosurg 62, 806–810.
• Braughler JM, Hall ED (1983a) Uptake and elimination of methylprednisolone from contused cat spinal cord following intravenous injection of the sodium succinate ester. J Neurosurg 58, 53–42.
• Braughler JM, Hall ED (1983b) Lactate and pyruvate metabolism in injured cat spinal cord before and after a single large intravenous dose of methylprednisolone lactate. J Neurosurg 59, 256–261.
• Braughler JM (1985) Lipid peroxidation-induced inhibition of gamma aminobutyric acid uptake in rat brain synaptosomes: protection by glucocorticoids. J Neurochem 44, 1282–1288.
• Coates JR, Sorjonen DC, Simpson ST, et al. (1995) Clinicopathologic effects of a 21-aminosteroid compound (U74389G) and high-Dose methylprednisolone on spinal cord function after simulated spinal cord trauma. Vet Surg 24, 128–139.
• Cohan P, Wang C, McArthur DL, et al. (2005) Acute secondary adrenal insufficiency after traumatic brain injury: a prospective study. Crit Care Med 33, 2358–2366.
• Culbert LA, Marino DJ, Baule RM, et al. (1998) Complications associated with high-dose prednisolone sodium succinate therapy in dogs with neurological injury. J Am Anim Hosp Assoc 34, 129–134.
• Davis GJ, Brown DC (2002) Prognostic indicators for time to ambulation after surgical decompression in non-ambulatory dogs with acute thoracolumbar disk extrusions: 112 cases. Vet Surg 31, 513–518.
• Dietrich J, Rao K, Pastorino S, et al. (2011) Corticosteroids in brain cancer patients: benefits and pitfalls. Expert Rev Clin Pharmacol 4, 233–242.
• Donkin JJ, Vink R (2010) Mechanisms of cerebral edema in traumatic brain injury: therapeutic developments. Curr Opin Neurol 23, 293–299.
• Dumont RJ, Okonkwo DO, Verma S (2001) Acute spinal cord injury, part I: pathophysiologic mechanisms. Clin Neuropharmacol 24, 254–264.
• Faden AI, Jacobs TP, Patrick DH, et al. (1984) Megadose corticosteroid therapy following experimental traumatic spinal injury. J Neurosurg 60, 712–717.
• Fehlings MG (2001) Recommendations regarding the use of methylprednisolone in acute spinal cord injury: making sense out of the controversy. Spine 26, S56–S57.
• Foley C, Bracker K, Drellich S (2009) Hypothalamic-pituitary axis deficiency following traumatic brain injury in a dog. J Vet Emerg Crit Care 19, 269–274.
• Greve MW, Zink BJ (2009) Pathophysiology of traumatic brain injury. Mt Sinai J Med 76, 97–104.
• Hall ED, Springer JE (2004) Neuroprotection and acute spinal cord injury: a reappraisal. NeuroRx 1, 80–100.
• Hall ED, Wolf DL, Broughler JM (1984) Effects of a single large dose of methylprednisolone sodium succinate on experimental posttraumatic spinal cord ischemia. J Neurosurg 61, 124–130.
• Hall ED (1992) The neuroprotective pharmacology of methylprednisolone. J Neurosurg 76, 13–22.
• Hannon MJ, Crowley RK, Behan LA, et al. (2013) Acute glucocorticoid deficiency and diabetes insipidus are common after acute traumatic brain injury and predict mortality. J Clin Endocrinol Metab 98, 3229–3237.
• Henderson AK, Webster CRL (2006) Disruption of the gastric mucosal barrier in dogs. Compend Contin Educ Pract Vet 28, 340–357.
• Hoerlein BF, Redding RW, Hoff EJ, et al. (1983) Evaluation of dexamethasone, DMSO, mannitol, and solcoseryl in acute spinal cord trauma. J Am Anim Hosp Assoc 19, 216–226.
• Hurlbert RJ, Hadley MN, Walters BC et al. (2013) Pharmacological therapy for acute spinal cord injury. Neurosurgery 72, 93–105.
• Levine JM, Levine GJ, Johnson SI, et al. (2007) Evaluation of the success of medical management for presumptive cervical intervertebral disk herniation in dogs. Vet Surg 36, 492–499.
• Levine JM, LevineGJ, BoozerL, et al. (2008) Adverse effects and outcome associated with dexamethasone administration in dogs with acute thoracolumbar intervertebral disk herniation: 161 cases (2000–2006). J Am Vet Med Assoc 232, 411–417.
• Neiger R, Gaschen F, Jaggy A (2000) Gastric mucosal lesions in dogs with acute intervertebral disc disease: characterization and effects of omeprazole or misoprostol. J Vet Intern Med 14, 33–36.
• Neiger R, Gaschen F, Jaggy A (2000) Gastric mucosal lesions in dogs with acute intervertebral disc disease: characterization and effects of omeprazole or misoprostol. J Vet Intern Med 14, 33–36.
• Olby N (1999) Current concepts in the management of acute spinal cord injury. J Vet Intern Med 13, 399–407.
• Olby N (2010) The pathogenesis and treatment of acute spinal cord injuries in dogs. Vet Clin North Am Small Anim Pract 40, 791–807.
• Park EH, White GA, Tieber LM (2012) Mechanisms of injury and emergency care of acute spinal cord injury in dogs and cats. J Vet Emerg Crit Care 22, 160–178.
• Rabinowitz RS, Eck JC, Harper CM, et al. (2008) Urgent surgical decompression compared to methylprednisolone for the treatment of acute spinal cord injury. Spine 33, 2260–2268.
• Roberts I, Yates D, Sandercock P, et al. (2004) Effect of intravenous corticosteroids on death within 14 days in 10008 adults with clinically significant head injury (MRC CRASH trial): randomised placebo-controlled trial. Lancet 364, 1321–1328.
• Rostami E (2014) Glucose and the injured brain-monitored in the neurointensive care unit. Front Neurol 5, 91.
• Ruddle TL, Allen DA, Schertel ER, et al. (2006) Outcome and prognostic factors in non-ambulatory Hansen type I intervertebral disc. Vet Comp Orthop Traumatol 19, 29–34.
• Sapolsky RM (1994) Glucocorticoids, stress and exacerbation of excitotoxic neuron death. Semin Neurosci 6, 323–331.
• Schimmer BP, Parker KL (2006) Adrenocorticotropic hormone; adrenocortical steroids and their synthetic analogs; inhibitors of the synthesis and actions of adrenocortical hormones. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th edn. McGraw-Hill, New York, pp. 1587–1612.
• Syring RS, Otto CM, Drobatz KJ (2001) Hyperglycemia in dogs and cats with head trauma: 122 cases (1997-1999). J Am Vet Med Assoc 218, 1124-1129.
• Tator CH, Fehlings MG (1991) Review of the secondary injury theory of acute spinal cord trauma with emphasis on vascular mechanisms. J Neurosurg 75, 15–26.
• Unterberg AW, Stover J, Kress B, et al. (2004) Edema and brain trauma. Neuroscience 129, 1021–1029.
• Watson NF, Barber JK, Doherty MJ, et al. (2004) Does glucocorticoid administration prevent late seizures after head injury. Epilepsia 45, 690–694.
• Werner C, Engelhard K (2007) Pathophysiology of traumatic brain injury. Br J Anaesth 99, 4–9.