> Περίληψη
Η πρόσφατη ανακάλυψη της ύπαρξης στον αμφιβληστροειδή μιας τρίτης ομάδας φωτοευαίσθητων κυττάρων, εκτός των κωνίων και των ραβδίων, τα οποία έχουν την ιδιότητά να διεγείρουν το αντανακλαστικό της κόρης, έχει μεταβάλει τη γνώση μας για τον τρόπο που η ίριδα αντιδρά στα διάφορα μήκη κύματος του φωτός, και έχει εισάγει το χρωματικό αντανακλαστικό της κόρης του οφθαλμού, στην οφθαλμολογική εξέταση των ζώων συντροφιάς. Πρόκειται για μια εξέταση στην οποία το αντανακλαστικό της κόρης διεγείρεται όχι με το μονοχρωματικό-λευκό- φως, αλλά διαδοχικά με το ερυθρό και μπλέ φως. Με τον τρόπο αυτό γίνεται δυνατή η εκλεκτική διέγερση των φωτοϋποδοχέων. Το χρωματικό αντανακλαστικό της κόρης του οφθαλμού είναι ιδιαίτερα χρήσιμο στη διάγνωση της αιφνίδιας επίκτητης εκφύλισης του αμφιβληστροειδή, της προϊούσας ατροφίας του αμφιβληστροειδή, των χορειοαμφιβληστοειδοπαθειών, της αποκόλλησης του αμφιβληστροειδή, του γλαυκώματος, των παθήσεων του οπτικού νεύρου και του οπτικού χιάσματος καθώς και ορισμένων παθήσεων του εγκεφάλου που προκαλούν τύφλωση.
> Το αντανακλαστκό της κόρης του οφθαλμού.
Η υπάρχουσα γνώση
Σύμφωνα με την κλασσική ανατομική περιγραφή, στον αμφιβληστροειδή συναντώνται δυο είδη φωτοϋποδοχέων1: τα ραβδία που είναι πολυπληθέστερα και υπεύθυνα για την όραση σε συνθήκες χαμηλού φωτισμού και τα κωνία που λειτουργούν σε συνθήκες έντονου φωτισμού και είναι υπεύθυνα για την αναγνώριση των χρωμάτων.2 Τα ραβδία περιέχουν τη φωτοευαίσθητη χρωστική ροδοψίνη που εμφανίζει το μέγιστο βαθμό ευαισθησίας στα 508nm (μπλε/πράσινο φάσμα). Στον αμφιβληστροειδή του σκύλου βρίσκονται δυο πληθυσμοί κωνίων που περιέχουν τη φωτοευαίσθητη χρωστική οψίνη. Ο πρώτος πληθυσμός εμφανίζει το μέγιστο βαθμό ευαισθησίας στα 555nm (L/M opsin - πράσινο φάσμα) και ο δεύτερος στα 430nm (S opsin - ιώδες φάσμα).3,4,5
Τα κωνία και τα ραβδία, έχουν την ιδιότητα να μετατρέπουν τη φωτεινή ενέργεια σε ηλεκτρικό σήμα που μέσω των δίπολων κυττάρων μεταβιβάζεται στα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδή. Υπάρχουν ακόμα δυο πληθυσμοί κυττάρων στον αμφιβληστροειδή, τα οριζόντια και τα αμακρόινα κύτταρα που συμμετέχουν στην επεξεργασία της ώσης που μεταβιβάζεται από τους φωτοϋποδοχείς στα γαγγλιακά κύτταρα. Οι νευρίτες των γαγγλιακών κυττάρων σχηματίζουν το οπτικό νεύρο (Εικόνα 1). Οι ίνες του οπτικού νεύρου, αφού χιασθούν στο οπτικό χίασμα, σχηματίζουν τις οπτικές ταινίες, και στη συνέχεια διαιρούνται σε δυο δέσμες. Το μεγαλύτερο ποσοστό (80-90%) των νευριτών των γαγγλιακών κυττάρων του αμφιβληστροειδή που εξυπηρετεί τη λειτουργία της όρασης καταλήγει στο έξω γονατώδες σώμα. Οι νευρίτες των κυττάρων του έξω γονατώδους σώματος (οπτική ακτινοβολία) καταλήγουν στον ινιακό λοβό του φλοιού, στο κέντρο της όρασης. Το μικρότερο ποσοστό (10-20%) των νευριτών των γαγγλιακών κυττάρων του αμφιβληστροειδή που εξυπηρετεί το αντανακλαστικό της κόρης του οφθαλμού (ΑΚΟ) καταλήγει στον προτετραδυμικό πυρήνα από τον οποίο ξεκινούν νευρικές συνδέσεις με τον ομόπλευρο και ετερόπλευρο παρασυμπαθητικό πυρήνα του κοινού κινητικού νεύρου (παρασυμπαθητικός πυρήνας της κόρης του οφθαλμού) (Εικόνα 2).2,6
Το αντανακλαστικό της κόρης του οφθαλμού (ΑΚΟ) συνίσταται στη σύσπαση του σφιγκτήρα μυ της ίριδας και στη σμίκρυνση της κόρης μετά από τη διέγερση του οφθαλμού με φώς. Το ΑΚΟ χαρακτηρίζεται ως φυσιολογικό όταν είναι γρήγορο, πλήρες (διάμετρος κόρης 5 mm) και σταθερό. Παρόλα αυτά κατά την αξιολόγηση του ΑΚΟ θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κάποιοι παράγοντες που προκαλούν μυδρίαση και το επηρεάζουν, όπως ο φόβος του ζώου κατά την εξέταση, η ατροφία της ίριδας σε κάποια ηλικιωμένα ζώα και η χορήγηση κάποιων φαρμακευτικών ουσιών.7 Στο άμεσο ΑΚΟ η μύση αφορά στον ομόπλευρο με το ερέθισμα οφθαλμό, ενώ στο έμμεσο, ελέγχεται η μύση που προκαλείται στον ετερόπλευρο με το ερέθισμα οφθαλμό.
Το ΑΚΟ ελέγχεται από το αυτόνομο παρασυμπαθητικό σύστημα και η αξιολόγηση του αποτελεί αναπόσπαστο τμήμα της οφθαλμολογικής και της νευρολογικής εξέτασης των ζώων. Για την εξέταση του ΑΚΟ χρησιμοποιείται εστιακή φωτεινή πηγή μονοχρωματικού–λευκού- φωτός. Με τον τρόπο αυτό ελέγχεται η ακεραιότητα του αντανακλαστικού τόξου (αμφιβληστροειδής χιτώνας, οπτικό νεύρο, οπτικό χίασμα, οπτική ταινία, προτετραδυμικός πυρήνας, παρασυμπαθητικός πυρήνας της κόρης του οφθαλμού, προγαγγλιακές παρασυμπαθητικές ίνες κοινού κινητικού νεύρου, οφθαλμικό γάγγλιο, βραχέα ακτινοειδή νεύρα) (Εικόνα 2). Αξίζει να σημειωθεί ότι με το ΑΚΟ δεν ελέγχεται η λειτουργία της όρασης. Έτσι, ανάλογα με την εντόπιση της βλάβης υπάρχουν περιπτώσεις που η απώλεια του ΑΚΟ συνοδεύεται ή όχι από απώλεια της όρασης, ενώ υπάρχουν και περιπτώσεις τυφλών ζώων που παρουσιάζουν φυσιολογικό ΑΚΟ8-11 (Εικόνες 3-5).
Έχει παρατηρηθεί ότι ορισμένοι ασθενείς που πάσχουν από τύφλωση εξαιτίας κάποιων παθήσεων του αμφιβληστροειδή χιτώνα, παρουσιάζουν θετικό ΑΚΟ (αν και τις περισσότερες φορές καθυστερημένο ή/και ατελές και ασταθές). Αυτό αποδίδονταν μέχρι πρόσφατα στον μικρό αριθμό των φωτοϋποδοχέων του αμφιβληστροειδή που παραμένουν λειτουργικοί και έχουν τη δυνατότητα να διεγείρουν το ΑΚΟ. Η εξήγηση αυτή βασίζονταν στην επικρατούσα μέχρι πρόσφατα άποψη, ότι κατά την εκτέλεση του ΑΚΟ, οι στοιβάδες του αμφιβληστροειδή χιτώνα, και ειδικότερα οι φωτοϋποδοχείς (κωνία και ραβδία) και τα γαγγλιακά κύτταρα/οπτικό νεύρο, εξετάζονται σαν ενιαίο σύνολο. Η παραδοσιακή εξέταση του ΑΚΟ με τη χρήση μονοχρωματικού (λευκού) φωτός, δεν μπορεί να μας πληροφορήσει για το ακριβές σημείο της βλάβης μεταξύ των φωτοϋποδοχέων και του οπτικού νεύρου ή/και του εγκεφάλου.12
> Νεότερα δεδομένα.
Η μελανοψίνη και τα ενδογενώς φωτοευαίσθητα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς
Το 1923 ο Clyde Keeler παρατήρησε ότι τα άτομα μιας γενετικά τροποποιημένης αποικίας ποντικών, των οποίων ο αμφιβληστροειδής στερούνταν κωνίων και ραβδίων, παρουσίαζαν φυσιολογικό ΑΚΟ. Η έρευνά του κατέληξε το 1927 στο συμπέρασμα ότι εκτός των κωνίων και των ραβδίων, υπάρχει στον αμφιβληστροειδή και μια τρίτη ομάδα φωτοϋποδοχέων–πιθανά κάποια από τα γαγγλιακά κύτταρα- ικανών να διεγείρουν το ΑΚΟ.13 Δυστυχώς οι ανακάλυ- ψη του Keeler δεν έτυχε αποδοχής από την επιστημονική κοινότητα. Η έρευνα προς την κατεύθυνση αυτή διακόπηκε και συνεχίστηκε μόλις τη δεκαετία του 1990 για να καταλήξει στις αρχές του νέου αιώνα, στην ανακάλυψη μιας νέας φωτοχρωστικής καθώς και μιας τρίτης ομάδας φωτοϋποδοχέων στον αμφιβληστροειδή χιτώνα. Σήμερα γνωρίζουμε ότι εκτός της ροδοψίνης και της οψίνης, υπάρχει στον αμφιβληστροειδή χιτώνα και μια ακόμα φωτοευαίσθητη χρωστική η μελανοψίνη, η οποία εμφανίζει το μέγιστο βαθμό ευαισθησίας στα 480nm (μπλε φάσμα).14-18 Η μελανοψίνη περιέχεται σε κάποια από τα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδή τα οποία ονομάζονται ενδογενώς φωτοευαίσθητα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδή (ΕΦΓΚΑ) (intrinsically photosensitive retinal ganglion cells - ipRGCs).16,19-21 Τα κύτταρα αυτά αποτελούν το 1-3% του συνόλου των γαγγλιακών κυττάρων του αμφιβληστροειδή και οφείλουν την ονομασία τους στην ιδιότητά τους να διεγείρονται από το φως, ανεξάρτητα της διέγερσης των κλασσικών φωτοϋποδοχέων (κωνίων και ραβδίων). Ιδιαίτερο ενδιαφέρον επίσης παρουσιάζουν οι νευρικές συνδέσεις αυτών των κυττάρων. Οι νευρίτες των ΕΦΓΚΑ δεν συνάπτονται με το έξω γονατώδες σώμα αλλά με τον υπερχιασματικό πυρήνα του υποθαλάμου, με την επίφυση και με τον πυρήνα της κόρης του οφθαλμού (Εικόνα 6). Κατά συνέπεια τα ΕΦΓΚΑ δεν συμμετέχουν στη λειτουργία της όρασης αλλά στις λειτουργίες του κιρκάδιου ρυθμού, του ύπνου/εγρήγορσης και τέλος στο ΑΚΟ και το φωτοβλεφαρικό αντανακλαστικό.22-28
> Το χρωματικό αντανακλαστικό της κόρης του οφθαλμού
Εξετάζοντας τις φασματικές ιδιότητες των φωτοευ- αίσθητων χρωστικών που υπάρχουν στον αμφιβληστροειδή χιτώνα του σκύλου, παρατηρούμε ότι με τη χρήση ισχυρού φωτός μήκους κύματος 630nm (ερυθρό φάσμα), διεγείρονται μόνον τα ραβδία και ο πληθυσμός των κωνίων που περιέχει την L/M οψίνη. Με τη χρήση ισχυρού φωτός μήκους κύματος 480nm (μπλε φάσμα), διεγείρονται τα κωνία, τα ραβδία και τα ΕΦΓΚΑ29,30 (Εικόνα 7).
Η κλινική εφαρμογή των παραπάνω πρόσφατων ανακαλύψεων δίνει τη δυνατότητα, της απομόνωσης και ξεχωριστής εξέτασης της έξω στοιβάδας του αμφιβληστροειδή (κωνία και ραβδία) από την έσω στοιβάδα του (γαγγλιακά κύτταρα) και από το οπτικό νεύρο (Εικόνα 7). Αυτό επιτυγχάνεται μέσω της εκτέλεσης του ΑΚΟ με τη χρήση διαδοχικά ερυ- θρού και μπλε φωτός.31 Η εξέταση στην περίπτωση αυτή ονομάζεται χρωματικό αντανακλαστικό της κόρης του οφθαλμού (ΧΑΚΟ). Στην πράξη, αρνητικό αντανακλαστικό κόρης όταν αυτό ελέγχεται με φως ερυθρού φάσματος μήκους κύματος 630nm, σε συνδυασμό με θετικό αντανακλαστικό κόρης όταν αυτό ελέγχεται με φως μπλε φάσματος μήκους κύματος 480nm, δηλώνει πάθηση της έξω στοιβάδας του αμφιβληστροειδή. Αρνητικό αντανακλαστικό κόρης σε αμφότερα τα μήκη κύματος, δηλώνει βλάβη όλων των στοιβάδων του αμφιβληστροειδή ή/ και του οπτικού νεύρου.12,30,31 Τα κριτήρια της αξιολόγησης του ΧΑΚΟ είναι τα ίδια με αυτά που λαμβάνονται υπόψη για την αξιολόγηση του ΑΚΟ. Για να θεωρηθεί θετικό το αντανακλαστικό πρέπει να είναι γρήγορο, πλήρες και διαρκές.
> Η εφαρμογή του ΧΑΚΟ στην κλινική πράξη
Στην κλινική πράξη, η εκτέλεση του ΧΑΚΟ γίνεται με τη βοήθεια ειδικών συσκευών-φωτεινών πηγών που εκπέμπουν φωτεινές δέσμες ισχύος 200 Kcd/m², λευκού, ερυθρού και μπλε χρώματος12,30 (Εικόνα 8). Η εξέταση είναι απλή, σύντομη και συνίσταται στην αξιολόγηση του ΑΚΟ με τη χρήση φωτεινής δέσμης των τριών χρωμάτων διαδοχικά, σε περιβάλλον χαμηλού φωτισμού. Σήμερα τείνει να περιλαμβάνεται στην εξειδικευμένη πλήρη οφθαλμολογική εξέταση. Το ΧΑΚΟ είναι ένα εξαιρετικά αξιόπιστο αντανακλαστικό που παρέχει πολύτιμες πληροφορίες στον κλινικό οφθαλμίατρο των ζώων συντροφιάς. Η συμβολή του συνίσταται στη κλινική διαφορική διάγνωση της αιφνίδιας επίκτητης εκφύλισης του αμφιβληστροειδή, της προϊούσας εκφύλισης του αμφιβληστροειδή, της αμφιβληστροειδοπάθειας ανοσολογικής αιτιολογίας, των χοριοαμφιβληστροειδοπαθειών, της αποκόλλησης του αμφιβληστροειδή, του γλαυκώματος, της οπτικής νευρίτιδας, της μηνιγγίτιδας, των όγκων του οπτικού χιάσματος και της υπόφυσης καθώς και των παθήσεων του οπτικού φλοιού.12,29,30
- Στο σύνδρομο της αιφνίδιας επίκτητης εκφύλισης του αμφιβληστροειδή (SARDS -sudden acquired retinal degeneration syndrome), όπου η νέκρωση των κωνίων και των ραβδίων είναι απότομη και καθολική, η ίριδα παραμένει σε πλήρη διαστολή στο ερυθρό φως ενώ συσπάται κανονικά στο μπλε φως (Εικόνα 9).
- Στην κατηγορία των νοσημάτων που περιγράφονται με τον γενικό τίτλο προϊούσα ατροφία του αμφιβληστροειδή (PRA-progressive retinal atrophy), όπου η νέκρωση των κωνίων και των ραβδίων είναι προοδευτική, ανάλογα με το στάδιο της νόσου, το ΧΑΚΟ μπορεί να είναι μειωμένο ή απόν στο ερυθρό, ενώ είναι φυσιολογικό στο μπλε φως, στα αρχικά στάδια της νόσου. Σε προχωρημένο στάδιο όμως, παρουσιάζονται διαταραχές και κατά τη διέγερση με μπλε φως, οπότε το αντανακλαστικό μπορεί να είναι καθυστερημένο και ατελές (Εικόνα 10). Ένα πολύ συχνό πρόβλημα στην οφθαλμολογία του σκύλου, είναι η διάγνωση της προϊούσας ατροφίας του αμφιβληστροειδή, σε ζώα που πάσχουν από καταρράκτη, εξαιτίας του οποίου η βυθοσκόπηση και η αξιολόγηση της κατάστασης του αμφιβληστροειδή, είναι αδύνατη. Η διάγνωση της προϊούσας ατροφίας του αμφιβληστροειδή σε αυτά τα ζώα έχει μεγάλη σημασία, προκειμένου να αποφευχθεί μια άσκοπη χειρουργική επέμβαση. Μέχρι σήμερα ο προεγχειρητικός έλεγχος της λειτουργικότητας του αμφιβληστροειδούς απαιτούσε τη διενέργεια ηλεκτρο-αμφιβληστροειδογραφίας. Το ΧΑΚΟ, το οποίο δεν επηρεάζεται από την ύπαρξη του καταρράκτη, αποτελεί σήμερα μια γρήγορη, αξιόπιστη και φτηνή διαγνωστική εξέταση, που δεν απαιτεί τη χορήγηση γενικής αναισθησίας12,30 (Εικόνα 11). Έτσι, ανάλογα με την περίπτωση μπορεί να συμπληρώσει ή να υποκαταστήσει την ηλεκτρο-αμφιβληστροειδογραφία. Σε ασθενείς που το ΧΑΚΟ είναι σαφώς θετικό, η ηλεκτρο-αμφιβληστροειδογραφία δεν είναι απαραίτητη. Σε όσους ασθενείς το ΧΑΚΟ δεν είναι σαφώς θετικό, η βυθοσκόπηση είναι ανέφικτη ή/και υπάρχει υπόνοια συνυπάρχουσας οφθαλμικής νόσου, ο προεγχειρητικός έλεγχος πρέπει να περιλαμβάνει και την ηλεκτρο-αμφιβληστροειδογραφία καθώς και το υπερηχογράφημα του οφθαλμού.
- Στις αμφιβληστροειδοπάθειες λόγω ανοσολογικών αιτίων, όπου το ποσοστό των κωνίων και ραβδίων που πάσχουν διαφέρει ανά περίπτωση, το ΧΑΚΟ είναι συνήθως ατελές ή/και ασταθές στο ερυθρό και φυσιολογικό στο μπλε φως.
- Στις διαφόρων αιτίων χοριοαμφιβληστροειδοπάθειες, καθώς και στην αποκόλληση του αμφιβληστροειδή, όπου πάσχουν τόσο οι έξω (κωνία και ραβδία) όσο και οι έσω (γαγγλιακά κύτταρα) στοιβάδες του αμφιβληστροειδή. Στις περιπτώσεις αυτές το ΧΑΚΟ είναι ατελές ή/και ασταθές και στα δυο χρώματα με ελαφρώς καλύτερο εκείνο του μπλε φωτός λόγω της αυξημένης ευαισθησίας των κωνίων και ραβδίων σε σχέση με τα γαγγλιακά κύτταρα. Στα αρχικά στάδια αυτών των παθήσεων το ΧΑΚΟ μπορεί να είναι φυσιολογικό στο μπλε φως (Εικόνες 12 και 13).30
- Σε όλες τις παθήσεις που αφορούν το οπτικό νεύρο ή/και το οπτικό χίασμα (γλαύκωμα, η οπτική νευρίτιδα, η μηνιγγίτιδα και οι όγκοι του οπτικού χιάσματος και της υπόφυσης), το ΧΑΚΟ είναι αρνητικό τόσο στο ερυθρό όσο και στο μπλε φως30 (Εικόνες 14 και 15).
- Τέλος, στις παθήσεις του οπτικού φλοιού το ΧΑΚΟ είναι θετικό τόσο στο ερυθρό όσο και στο μπλε φως.
> Συμπέρασμα
Το ΧΑΚΟ είναι μια νέα διαγνωστική τεχνική στην οφθαλμολογία των ζώων συντροφιάς, ιδιαίτερα αποτελεσματική για τη διαφορική διάγνωση των παθήσεων του αμφιβληστροειδή και του οπτικού νεύρου. Τόσο τα βιβλιογραφικά δεδομένα όσο και η εμπειρία του συγγραφέα στη χρήση του ΧΑΚΟ τα τελευταία τέσσερα χρόνια δείχνουν ότι πρόκειται για μια απλή και γρήγορη μέθοδο που μπορεί
να εφαρμοστεί οπουδήποτε. Η εξέταση απαιτεί μεν τη χρήση ειδικού εξοπλισμού, το κόστος του οποίου όμως δεν είναι απαγορευτικό. Σε σύγκριση με την ηλεκτρο-αμφιβληστροειδογραφία το ΧΑΚΟ δεν απαιτεί τη χορήγηση ηρέμησης ή γενικής αναισθησίας, ούτε μακροχρόνια προσαρμογή των οφθαλμών σε ιδιαίτερες συνθήκες φωτισμού πριν από την εκτέλεσή του, επιτρέποντας την εφαρμογή του στη διάρκεια της οφθαλμολογικής εξέτασης ρουτίνας και προκαλώντας την ελάχιστη δυνατή διέγερση στα ασθενή ζώα.12 Τα μειονεκτήματα του ΧΑΚΟ είναι τα ίδια που αναφέρονται σαν μειονεκτήματα του ΑΚΟ και αφορούν κυρίως τη παρουσία νοσημάτων της ίριδας ή/και χρήσης φαρμακευτικών παραγόντων που επηρεάζουν την αξιοπιστία τους.
> Βιβλιογραφία
1. Samuelson DA. Ophthalmic anatomy. In: Veterinary Orhthalmology, Gelatt KN (ed). 5th edn. Wiley-Blackwell Publishing: Ames Iowa, 2013, pp. 39-170.
2. Ofri R. Optics and physiology of vision. In Veterinary Orhthalmology, Gelatt KN (ed). 5th edn.Wiley-Blackwell Publishing: Ames Iowa, 2013, pp. 208-270.
3. Jacobs GH. The distribution and nature of colour vision among the mammals. Biol Rev Camb Philos Soc. 1993, 68(3): 413-471.
4. Jacobs GH, Deegan JF 2nd, Crognale MA, Fenwick JA. Photopigments of dogs and foxes and their implications for canid vision. Visual Neuroscience 1993, 10: 173-180.
5. Neitz J, Geist T, Jacobs GH. Color vision in the dog. Visual Neuroscience 1989, 3(2): 119-125.
6. Goodhill GJ, Xu J. The development of retinotectal maps:a review of models based on molecular gradiens. Network 2005, 16(1):5-34.
7. Dean E. Techniques d’examen de l’oeil. In Ohptalmologie du chien, PMCAC ed. Supplement No4, 1997: 21-38.
8. Webb AA, Cullen CL. Neuro-ophthalmology. In Veterinary Orhthalmology, Gelatt KN (ed). 5th edn. Wiley-Blackwell Publishing: Ames Iowa, 2013, pp. 1820-1896.
9. Scagliotti RH, Comparative neuro-ophthalmology. In Veterinary Orhthalmology,.Gelatt KN (ed). 3th edn.Lippincott Williams&Wilkins Publishing: Baltimor, 1999, pp. 1307-1400.
10. Kardon R. Pupillary light reflex. Current Opinion in Ophthalmology 1995, 6: 20-26.
11. Wilhelm H. Neuro-ophthalmology of papillary function – practical guidelines. Journal of Neurology 1998, 245: 573-583.
12. Grozdanic SD, Kecova H, Lazic T Rapid diagnosis of retina and optic nerve abdormalities in canine patients with and without cataracts using chromatic pupil light reflex testing. Vet Ophtalmol, 2013, 5: 329-340.
13. Keeler CE. Blind mice. Journal of experimental zoology 1928, 51(4): 495-508.
14. Foster RG, Provencio I, Hudson D, Fiske S, De Grip W, Menaker M. Circadian photoreception in the retinally degenerate mouse (rd/rd). J Comp Physiol 1991, 169(1): 39-50.
15. Provencio I, Rodriguez IR, Jiang G, Hayes WP, Moreira EF, Rollag MD. A novel human opsin in the inner retina. Journal of Neuroscience 2000, 20(2): 600-605.
16. Lucas RJ,Douglas RH,Foster RG. Characterization of an ocular photopigment capable of driving papillary constriction in mice. Nat Neurosci. 2001, 4(6): 621-626.
17. Panda S, Provencio I, Tu DC, Pires SS, Rollag MD, Castrucci AM, Pletcher MT, Sato TK, Wiltshire T, Andahazy M, Kay SA, Van Gelder RN, Hogenesch JB. Menanopsin is required for non-image-forming photic responses in blind mice. Science 2003, 301: 525-527.
18. Qiu X, Kumbalasiri T, Carlson M, Wong Y, Krishna V, Provencio I, Berson M. Induction of photosensitivity by heterologous expression of melanopsin. Nature 2005, 433(7027): 745-749.
19. Hattar S, Liao HW, Takao M, Berson DM, Yau KW. Melanopsincontaining retinal gaglion cells: architecture, projections and intrinsic photosensitivity. Science 2002, 295(5557): 1065-1070.
20. Hattar S, Lucas RJ, Mrosovsky N, Tompson S, Douglas RH, Hankins MW, Lem J, Biel M, Hofman F, Foster RG, Yau KW. Melanopsin and rod-cone photoreceptive systems account for all major accessory visual functions in mice. Nature 2003, 424: 76-81.
21. Van Gelder RN, Non-visual photoreception: sensing light without sight. Curr Biol. 2007, 17(24): 2122-2128.
22. Berson DM. Strange vision: ganglion cells as circadian photoreceptors. Trends in Neurosciense 2003, 26: 314-320.
23. Dacey DM, Liao HW, Peterson BB, Robinson FR, Smith VC, Pocorny J, Tau KW, Gamlin PD. Melanopsin-expressing ganglion cells in primate retina signalcolour and irradiance and project to the LGN. Nature 2005, 433(7027): 749-754.
24. Wong KY, Dunn FA, Berson DM. Photoreceptor adaptation in intrinsically photosensitive retinal ganglion cells. Neuron 2005, 48(6): 1001-1010.
25. Zaidi FH, Hull JT, Peirson SN, Wulff K, Aeschbach D, Gooley JJ, Brainard GC, Gregory-Evans K, Rizzo JF, Czeisler CA, Foster RG, Moseley MJ, Lockley SW. Short-wavelength light sensitivity of circadian, papillary and visual awareness in humans lacking an outer retina. Curr Biol.2007, 17(24): 2122- 2128.
26. Berson M. Phototransduction in ganglion-cell photoreceptors. European journal of physiology 2007, 454(5): 849-855.
27. Merkwell EL, Feigl B. Zele AJ. Intrinsicaly photosensitive melanopsin retinal ganglion cell contributions to the papillary light reflex and circadian rhythm. Clin Exp Optom 2010, 93(3): 137-149.
28. Lucas RJ, Peirson SN, Berson DM, Brown TM, Cooper HM, Czeisler CA, Figuero MG, Gamlin PD, Lockley SW, O’Hagan JB, Price LL, Provencio I, Skene DJ, Brainard GC. Measuring and using light in the melanopsin age. Trends Neurosci 2014, 37(1): 1-9.
29. Kardon R, Anderson SC, Damarjian TG, Grace EM, Stone E, Kawasaki A. Chromatic pupil responses: preferential activation of the melanopsinmediated versus outer photoreceptor-mediated pupil light reflex. Ophthalmology 2009, 116: 1564-1573.
30. Grozdanic SD, Matic M, Sakaguchi, Kardon RH. Evaluation of retinal status using chromatic pupil light reflex activity in healthy and diseased canine eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007: 48(11): 5178-5183.
31. Park JC, Moura AL, Raza AS, Rhee DW, Kardon RH, Hood DC0. Toward a clinical protocol for assessing rod,cone and malanopsin contributions to the human pupil response. Investigate Ophthalmology & Visual Science 2011, 52: 6624-6635.
